根據【自然】雜志上的研究[1]，衰老細胞隨著年齡的增長而不斷堆積，對健康產生負面影響，清除這些“僵尸細胞”可以延遲腫瘤的形成，保持組織和器官功能。在這項研究中，NK細胞清除動物體內的衰老細胞，可使得壽命延長20%-30%。相對比沒有清除衰老細胞的動物，那些被清除了衰老細胞的小鼠年輕了6個月，相當于人類年輕數十年。

研究發現，“急性”衰老指的是衰老細胞迅速從器官中移除時，有助于組織修復；而“慢性”衰老則是衰老細胞在組織中持續存在，促進組織老化和炎癥，從而增強腫瘤發生。衰老的這種雙重方面引起了研究者的濃厚興趣，特別是將其與癌癥相關聯。衰老細胞由機體免疫系統負責清除，其中巨噬細胞和NK細胞起著至關重要的作用，因此巨噬細胞與NK細胞成為了衰老研究的熱門。

NK細胞：通過多種途徑清除衰老細胞

如今，細胞衰老被認為是一個更復雜的程序，由生理和病理條件下的大量刺激觸發。

羅馬薩皮恩扎大學分子醫學系研究團隊在Journal of Leukocyte Biology homepage 雜志上發表了一篇綜述[2]，表明了衰老細胞觸發免疫反應，NK細胞過多種途徑，如直接殺傷作用、分泌細胞因子或穿孔素等間接作用來清除衰老細胞。

研究發現，衰老細胞產生IFN-β有助于NK細胞介導的衰老細胞清除。一些細胞表面物質如NKG2D配體和DNAM-1配體的過表達，可促進NK細胞活化，從而清除衰老細胞。

細胞衰老是一種應激反應，產生生物活性分泌組，也被稱為衰老相關分泌表型（SASP）。衰老細胞通過SASP能夠喚起免疫反應并協調重要的組織重塑。

NK細胞：識別衰老細胞，驅動組織穩態

衰老細胞的關鍵作用及其在組織穩態中的清除，這在人子宮內膜的組織周期性重塑過程中得到了很好的描述。增殖期子宮內膜快速生長復制，在蛻膜期子宮內膜基質細胞（EnSCs）被轉錄因子FOXO1或所分泌的細胞因子誘導進入衰老。同時，分化的蛻膜細胞分泌IL-15——NK細胞增殖和活化關鍵細胞因子激活了子宮NK細胞，從而調節其對衰老對應物的清除。子宮NK細胞去除衰老蛻膜細胞以調節子宮內膜重塑，保證子宮內膜周期變化的穩態。

圖片來自文獻[1]

NK細胞：清除衰老腫瘤細胞，促進腫瘤消退

細胞衰老不僅是一種細胞自主機制，更是一個強烈涉及免疫系統識別衰老細胞的過程。衰老細胞和免疫系統細胞相互作用并深層塑造組織穩態，在癌變和腫瘤進展過程中進行組織重塑。

NK細胞識別和殺死衰老腫瘤細胞的第一個證據是鼠肝癌中的p53恢復導致腫瘤消退，這是由于包括NK細胞在內的先天免疫反應清除衰老腫瘤細胞所帶來的影響。這項研究改變了人們對衰老的看法。

從機制角度來看，肝癌細胞中p53再激活的模型已經表明，雖然NK細胞耗竭導致腫瘤根除延遲，但NK細胞在識別清除衰老細胞后，同時也會促進腫瘤消退。

NK細胞與巨噬細胞在衰老細胞免疫監視中起主要作用，并及時清除衰老細胞。當前，許多研究致力于使腫瘤細胞更容易被NK細胞殺死，但研究發現，衰老細胞優先被NK細胞識別和清除，這些發現擴展了NK的應用領域。

未來，可以設想一種聯合的方式，比如將衰老與腫瘤細胞結合，然后通過體內增強的NK細胞或體外活化的過繼轉移NK細胞來去除衰老的腫瘤細胞。不過這種方式仍需要后續更多的構思、以及開展更為完善的研究來證實、驗證。

參考文獻：

[1]Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan, Nature。2016 Feb 11;530(7589):184-9. doi: 10.1038/nature16932. Epub 2016 Feb 3.

[2] Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A. Senescent cells: Living or dying is a matter of NK cells. J Leukoc Biol. 2019;105(6):1275-1283. doi:10.1002/JLB.MR0718-299R

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